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一名业余司机运送三个精神病人转院，谁料途中司机肚疼难忍跑去上厕所，趁司机上厕所的功夫三个病人逃跑。司机怕丢了饭碗不敢上报，正当司机一筹莫展的时候，喝多的经融骗子吴老板带着唯利是图的刘秘书和钻法律空子李律师，误以为精神病院的车是来接待他们去洗浴中心的车，耍酒疯强行上车。司机将计就计把三人拉到新的精神病院交差，三人在精神病院被误认成病人一筹莫展的时候，又遇到之前被自己骗的走投无路躲进精神病院的债主包不齐。几人在精神病院一边纠缠一边寻找出院的办法，与医生和各种奇葩的病人，发生一系例荒诞搞笑又引人深思的趣事，几人的内心与性格也开始慢慢发生改变。。19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……。