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《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。 本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。 而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。。民国初年，大镖师杨连盛押送天津富商门大少爷的驮马商队，一路风险来到金客云集的关东山林。他一方面为孙中山讨伐袁世凯筹措军饷，一方面寻找失散多年的姐姐。清晨，杨连盛和春花在山林中习武，不慎将春花打倒。杨连盛称她小姐，赔礼道歉，春花告诉他，她不是小姐。当春花得知杨连盛是杨柳青人时，说他和她干妈夜来香同乡。金大牙用金镯作诱饵，要秋花嫁给门大少。秋花不从，逃离家门，与自幼相爱的强子携手逃去。丛林中，金大牙带人追来，将秋花和强子绑在树上毒打。正好杨连盛赶来，他不顾金大牙要挟，放掉二人。强子、秋花脱离火坑，又被马占山的手下人抓住。马占山见秋花貌美，想用这块肥肉拉拢门大少。他一面命人请门大少，一面收拾新房，准备给门大少成亲。为救秋花，夜来香和春花往求美大姑。美大姑写信让她们母女俩交门大少。二人急忙返回。在马占山主持下，门大少与秋花强行拜堂。洞房中，门大少正欲向秋花动...。