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新人们进入第二年实习期，最初的新奇和激情被忙碌、疲劳取代，也慢慢发现被传为“纳粹”的贝利医生严酷外表下是一颗极其善良的心。梅雷迪斯（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）与“梦幻先生”德里克（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）从一夜情正式发展到谈恋爱，怎料“正室”艾迪森（凯特·沃什 kate walsh 饰）出现，原来德里克目前处于和老婆分居状态，一直被他逃避的婚姻问题再度摆上台面，梅雷迪斯倍受煎熬；那边厢，克里斯蒂娜（吴珊卓 Sandra Oh 饰）与黑人医师伯克擦出的火花持续放大，在“怀孕”和“事业”间挣扎，却不幸遭遇流产；伊泽贝尔（凯瑟琳·海格尔 Katherine Heigl 饰）和亚里克斯（贾斯汀·钱伯斯 Justin Chambers 饰）开始约会，发展也并不顺利……。劫造荒宇末路，悲嘆蒼生無語。神州雙柱沉葬，卸骨血問天罪。萬血邪籙開啟，導致神州支柱的存亡成為眾矢之的；明聖天書、俠道追溯、魔寶大典，關係著另外三根神柱的關鍵位置；瞬間，魔界大軍、中原正道、識界人馬三方勢力為了三本天書展開了一場激烈的爭奪戰。魔界之主銀鍠朱武，在第一根神柱摧毀之後，了解到神州的破壞非同小可。魔界之神棄天帝不僅具有毀天滅地之能，更以毀滅世界為最終目的，而在這當中自己只是顆被利用的棋子。銀鍠朱武毅然決定親自阻止棄天帝的腳步，與赭杉軍等眾人聯手捍衛神州。紅樓劍閣再現，引動劍界頂峰之爭。劍聖柳生劍影、任劍誰、不二做、西門寒照等劍界翹楚，紛紛參與這場鋒海盛會。殊不知神秘的劍閣中竟然暗藏著恐怖陰謀，無數劍客枉死於劍閣的殘酷門規。藉著東宮神璽的協助，劍聖成功的打敗了劍閣之主曌雲裳。但卻也讓曌雲裳陷入瘋狂狀態，最終竟為棄天帝所利用，砍斷第二根神柱。此一來不僅造成神州二度災害，並因而幫助棄天帝打破空間束縛，使得末日之神再度降臨大地。中原群俠面臨有史以來最大威脅，究竟神州的存續將寄於何人。